Os sintomas de depressão podem ser difíceis de controlar, especialmente para pessoas com depressão resistente ao tratamento, uma forma persistente e grave do transtorno.
Felizmente, novas terapias estão surgindo para essas condições difíceis de tratar. Uma delas é o medicamento cetamina, que vários estudos financiados pelo NIMH (National Institute of Mental Health) mostraram ter efeitos duradouros e de ação de fato em pessoas com transtornos de humor como a depressão.
A descoberta da cetamina mudou o jogo para pessoas com depressão grave, que frequentemente precisam de alívio rápido de sintomas fatais. Enquanto a maioria dos antidepressivos leva semanas ou meses para fazer efeito, a cetamina funciona em poucas horas para reduzir fortemente os sintomas de depressão em pessoas para as quais outros tratamentos não funcionaram.
Apesar da eficácia da cetamina como antidepressivo, sérias preocupações limitam seu uso, incluindo efeitos colaterais problemáticos e um alto risco de uso indevido. Para lidar com essas preocupações, o National Institutes of Health (NIH) está investido em encontrar medicamentos que capitalizem os efeitos terapêuticos da cetamina, evitando seus efeitos negativos.
O que os pesquisadores analisaram no estudo?
A pesquisa examinou um novo medicamento relacionado à cetamina conhecido como RR -HNK, um metabólito, ou subproduto, da cetamina que sobra enquanto o corpo a decompõe. O RR -HNK mostrou efeitos antidepressivos em estudos pré-clínicos com animais, mas ainda não havia sido testado em humanos.
O estudo envolveu uma ampla colaboração de pesquisadores dos programas internos do Instituto Nacional de Saúde Mental do NIH, do Centro Nacional para o Avanço das Ciências Translacionais e do Instituto Nacional sobre Envelhecimento; da Universidade Duke e da Faculdade de Medicina da Universidade de Maryland; além de outras instituições.
Como o estudo foi realizado?
Este estudo examinou a segurança, tolerabilidade, farmacocinética (como o medicamento se move pelo corpo) e farmacodinâmica (como o medicamento afeta o corpo) do RR -HNK pela primeira vez em humanos.
Os participantes eram adultos saudáveis entre 18 e 65 anos. Um total de 74 pessoas participaram de três ensaios randomizados: 55 receberam RR -HNK e 19 receberam um placebo inativo. Tanto a medicação quanto o placebo foram administrados por via intravenosa, com os participantes e pesquisadores sem saber em qual grupo os participantes estavam.
- No Ensaio 1, os participantes receberam um dos seis níveis de dose de RR -HNK uma única vez.
- No Ensaio 2, os participantes receberam um dos dois níveis de dose de RR -HNK quatro vezes ao longo de 2 semanas.
- No Ensaio 3, os participantes receberam uma dose única de RR -HNK, e seu líquido cefalorraquidiano (um líquido que envolve o cérebro e a medula espinhal) foi coletado.
O objetivo principal do estudo era determinar se o medicamento é seguro, testando-o primeiro em adultos saudáveis sem uma condição de saúde mental diagnosticada. Ao longo do estudo, os pesquisadores monitoraram de perto os eventos adversos, como efeitos colaterais negativos. O perfil de segurança abrangente incluiu exames físicos; resultados laboratoriais; sinais vitais; eletrocardiogramas de atividade cardíaca; e classificações de humor, risco de suicídio e sintomas de dissociação e sedação. Além disso, os participantes foram solicitados a informar à equipe do estudo se eles tiveram alguma preocupação ou efeito colateral em algum momento.
Os pesquisadores também coletaram amostras de sangue e urina de todos os participantes antes, durante e depois de receber a medicação. Essas amostras e o fluido cerebrospinal coletado no Teste 3 foram usados para verificar se a medicação entrou no corpo e no cérebro.
Como etapa exploratória final, os pesquisadores usaram imagens cerebrais para examinar as oscilações gama dos participantes (um tipo de onda cerebral) antes e depois da medicação. Essa medida da resposta do cérebro a estímulos é um dos poucos biomarcadores disponíveis dos efeitos de uma medicação no cérebro.
O que o estudo descobriu?
RR -HNK revelou-se excepcionalmente seguro, não causando eventos adversos sérios e apenas efeitos colaterais leves que se resolveram rapidamente sem cuidados. Os participantes também não relataram sintomas de sedação ou dissociação. O perfil de segurança positivo foi mantido em todas as doses testadas e após doses múltiplas. Juntos, os resultados indicam que RR -HNK é seguro e tolerável, com potencial limitado de abuso ou uso indevido.
O fluido cerebrospinal confirmou que o RR -HNK entrou no cérebro e permaneceu em níveis detectáveis várias horas após a administração. Os resultados mostraram ainda uma resposta proporcional à dose à medicação, o que significa que em níveis mais altos de RR -HNK, a quantidade da substância no corpo também aumentou na mesma taxa. Uma relação previsível entre a quantidade de RR -HNK administrada e a quantidade de RR -HNK na corrente sanguínea é importante para a eficácia clínica da medicação, permitindo que médicos e pesquisadores calibrem com precisão as doses para o nível específico e o tipo de sintomas de uma pessoa.
Perfis de concentração plasmática de RR -HNK-tempo do ensaio 1. Reimpresso de “A Phase 1 Assessment of the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of (2R,6R)-Hydroxynorketamina in Healthy Volunteers,” por SM Raja et al., 2024, Clinical Pharmacology & Therapeutics , 116 (5), pp. 1314–1324 (https://www.doi.org/10.1002/cpt.3391). Copyright 2024 pelos autores.
No teste de atividade cerebral, alguns participantes que receberam doses baixas a moderadas de RR -HNK, mas não aqueles que receberam doses altas ou o placebo, mostraram um aumento no poder das oscilações gama. Evidências preliminares de que RR -HNK produz uma mudança na atividade cerebral fortalecem o caso para seu uso como um antidepressivo e fornecem um biomarcador clínico para medir se ele funciona em pesquisas futuras. No entanto, houve grande variabilidade nos resultados e, dado o pequeno número de participantes, os pesquisadores alertam contra tirar conclusões firmes dessas descobertas.
O que os resultados significam?
Este estudo oferece insights críticos sobre a segurança, tolerabilidade e efeitos do RR -HNK em uma população diversa de adultos saudáveis. As descobertas deste estudo em estágio inicial demonstram que o metabólito da cetamina não causa os efeitos colaterais negativos da cetamina e é seguro para uso em humanos. Os resultados também ajudam a definir parâmetros de dosagem para seu uso em pesquisas e tratamentos futuros.
Esses dados, particularmente um forte perfil de segurança, apoiam a progressão para a próxima fase da pesquisa voltada para o desenvolvimento de novas terapias para pessoas com transtornos mentais difíceis de tratar. Apesar do pequeno tamanho de cada teste, o que dificulta a interpretação de alguns dos resultados, as descobertas são promissoras para o futuro do tratamento de saúde mental. Este estudo é um passo inicial crítico na missão de melhorar o tratamento de doenças mentais por meio da pesquisa, preparando o cenário para testes clínicos que testam se o RR -HNK trata efetivamente a depressão e outros transtornos.
Fontes:
- New Hope for Rapid-Acting Depression Treatment – NIH
- A Phase 1 Assessment of the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of (2R,6R)-Hydroxynorketamine in Healthy Volunteers – ASCPT
